在我们的细胞王国里，有一套精密的DNA“校对系统”，它日夜不休地工作配资平台排行榜第一名，确保基因信息在细胞分裂时被准确无误地复制。这套系统被称为DNA错配修复（Mismatch Repair, MMR）系统。然而，当这套系统出现故障时，DNA复制过程中的错误就会不断累积，如同文章中布满了拼写错误却无人校对。这种状态被称为错配修复缺陷（deficient Mismatch Repair, dMMR）。
dMMR会导致基因组中被称为“微卫星”的短串联重复序列区域长度发生改变，这一现象即高度微卫星不稳定性（Microsatellite Instability-High, MSI-H）。由此引发的癌症，就是我们今天的主角——MSI-H/dMMR肿瘤。它们曾是棘手的难题，如今却意外地成为了现代免疫疗法的“宠儿”，上演了一场医学界的逆袭。
核心看点
什么是MSI-H/dMMR肿瘤？ 了解其背后的“DNA校对失灵”机制。 为何免疫疗法对其“情有独钟”？ 揭示其高免疫原性的生物学基础。 治疗的革命性突破： 从晚期姑息到早期治愈，免疫检查点抑制剂（ICIs）如何改写治疗格局。 未来展望： 如何精准筛选患者，并迈向“无手术”的器官保留新时代。展开剩余88%一、什么是 MSI-H/dMMR 癌症？它常见吗？
MSI-H/dMMR肿瘤的形成主要源于两种途径：一是遗传性的林奇综合征（Lynch syndrome），患者生来就携带MMR基因的胚系突变；二是后天获得的体细胞突变或表观遗传沉默，这在散发性癌症中更为常见。
这种特殊的分子表型并非罕见，它广泛存在于多种实体瘤中[1-7]，但患病率差异显著。根据研究，MSI-H/dMMR在子宫内膜癌中最为常见，占比高达30%；其次是结直肠癌（约10%）和胃食管癌（约9%）。有趣的是，它在早期癌症中的比例通常高于晚期（IV期）癌症，这可能归因于其高免疫原性，使得免疫系统能在早期阶段有效清除部分有转移倾向的癌细胞。
图1：MSI-H/dMMR表型在不同肿瘤类型中的分布情况。饼图中的红色部分代表MSI-H/dMMR的比例，可见其在子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等消化道和妇科肿瘤中更为普遍
二、为何免疫疗法对它“情有独钟”？
MSI-H/dMMR肿瘤的“DNA校对失灵”特性，虽然是其致癌的根源，但也恰恰成为了它最大的“阿喀琉斯之踵”。
由于修复功能缺陷，这些肿瘤细胞内会累积成千上万个基因突变，其肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）远高于普通肿瘤。大量的突变，特别是移码突变，会产生许多正常细胞所没有的异常蛋白质，即“新抗原”。这些新抗原就像是给癌细胞贴上了“异类”的标签，极易被我们体内的免疫细胞（如T细胞）识别和攻击。
然而，狡猾的癌细胞为了生存，会启动“免疫逃逸”机制，通过表达PD-L1等免疫检查点蛋白，向T细胞发送“别攻击我”的错误信号，从而实现伪装。而免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的作用，正是撕掉癌细胞的这层“伪装”，重新激活T细胞，让免疫系统恢复对癌细胞的强大杀伤力。
正因如此，MSI-H/dMMR肿瘤这种“高突变、高免疫原性”的特点，使其成为免疫治疗的理想目标[8-10]。
图2：MSI-H结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌和前列腺癌中最常见的致病突变基因，高突变负荷是这类肿瘤的共同特征
三、治疗的革命：从晚期到早期
ICIs的出现，彻底改变了MSI-H/dMMR肿瘤的治疗格局，为患者带来了前所未有的希望。
晚期治疗：开启“不限癌种”的精准时代
在过去，晚期MSI-H/dMMR肿瘤对传统化疗反应不佳，预后很差。然而，多项临床试验（如KEYNOTE系列研究）证实，ICIs（如帕博利珠单抗、多塔利单抗等）在这些患者中展现出惊人的疗效，客观缓解率高，且反应持久，甚至让部分晚期患者实现了长期生存乃至“临床治愈”[11-17]。
基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年批准了首个“不限癌种”（Histology-Agnostic）的ICIs适应症，即只要肿瘤存在MSI-H/dMMR特征，无论其原发于身体哪个部位，都可以使用。这标志着癌症治疗从“基于器官”向“基于分子标志物”的精准医疗时代迈出了关键一步。
图3：近年来，FDA和EMA陆续批准了多种ICIs用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤，覆盖了一线、二线及后线治疗，惠及结直肠癌、子宫内膜癌等多种癌症患者
早期治疗：迈向“器官保留”的新纪元
更令人振奋的是，ICIs在早期、可切除的MSI-H/dMMR肿瘤治疗中也取得了突破性进展。新辅助免疫治疗（即在手术前使用ICIs）的理念应运而生。
在结肠癌、直肠癌和胃癌等领域，多项研究（如NICHE-2、NEONIPIGA等）显示，术前短程免疫治疗可以达到极高的病理完全缓解率（pCR），意味着手术切除的标本中已找不到任何存活的癌细胞。尤其对于局部晚期直肠癌，新辅助免疫治疗的成功，让“非手术管理”（Non-operative Management）成为可能，患者有望在免于根治性手术及其带来的永久性造口、功能障碍等痛苦的同时，获得治愈。
四、如何检测
鉴于MSI-H/dMMR状态对预后和治疗选择的决定性作用，进行准确检测至关重要。目前，临床上主要有三种方法：
二代测序（NGS）：可同时评估MSI状态、MMR相关基因、TMB以及其他基因突变等，提供更全面的信息。 免疫组化（IHC）：检测MMR蛋白（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）的表达，操作简便、成本低，是首选的筛查方法。 聚合酶链式反应（PCR）：直接检测微卫星位点是否不稳定，灵敏度和特异性高。目前，国际指南已推荐对所有新诊断的结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌患者进行常规MSI/MMR检测。
尽管ICIs取得了巨大成功，但仍有部分患者无效或产生耐药。未来的研究方向包括：寻找更精准的预测生物标志物，以筛选出最能获益的人群；探索ICIs与其他疗法（如靶向药、抗血管生成药）的联合策略，以克服耐药；以及在早期疾病中进一步优化新辅助治疗方案，让更多患者实现器官保留和高质量的长期生存。
从一个基础的生物学发现，到改写多种癌症治疗指南的临床实践，MSI-H/dMMR的故事是精准医学和肿瘤免疫学发展的绝佳缩影[18]。它告诉我们，深入理解癌症的内在机制，终将为我们带来战胜它的强大武器。
参考文献
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[11] Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly for dMMR advanced solid tumors (2023).
[12] Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication (2017).
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[16] J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
[17] Ann Oncol. 2024 Aug;35(8):728-738.
[18] Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jun;22(6):385-407.
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