
在我们的细胞王国里,有一套精密的DNA“校对系统”,它日夜不休地工作配资平台排行榜第一名,确保基因信息在细胞分裂时被准确无误地复制。这套系统被称为DNA错配修复(Mismatch Repair, MMR)系统。然而,当这套系统出现故障时,DNA复制过程中的错误就会不断累积,如同文章中布满了拼写错误却无人校对。这种状态被称为错配修复缺陷(deficient Mismatch Repair, dMMR)。
dMMR会导致基因组中被称为“微卫星”的短串联重复序列区域长度发生改变,这一现象即高度微卫星不稳定性(Microsatellite Instability-High, MSI-H)。由此引发的癌症,就是我们今天的主角——MSI-H/dMMR肿瘤。它们曾是棘手的难题,如今却意外地成为了现代免疫疗法的“宠儿”,上演了一场医学界的逆袭。
核心看点
什么是MSI-H/dMMR肿瘤? 了解其背后的“DNA校对失灵”机制。 为何免疫疗法对其“情有独钟”? 揭示其高免疫原性的生物学基础。 治疗的革命性突破: 从晚期姑息到早期治愈,免疫检查点抑制剂(ICIs)如何改写治疗格局。 未来展望: 如何精准筛选患者,并迈向“无手术”的器官保留新时代。展开剩余88%一、什么是 MSI-H/dMMR 癌症?它常见吗?
MSI-H/dMMR肿瘤的形成主要源于两种途径:一是遗传性的林奇综合征(Lynch syndrome),患者生来就携带MMR基因的胚系突变;二是后天获得的体细胞突变或表观遗传沉默,这在散发性癌症中更为常见。
这种特殊的分子表型并非罕见,它广泛存在于多种实体瘤中[1-7],但患病率差异显著。根据研究,MSI-H/dMMR在子宫内膜癌中最为常见,占比高达30%;其次是结直肠癌(约10%)和胃食管癌(约9%)。有趣的是,它在早期癌症中的比例通常高于晚期(IV期)癌症,这可能归因于其高免疫原性,使得免疫系统能在早期阶段有效清除部分有转移倾向的癌细胞。
图1:MSI-H/dMMR表型在不同肿瘤类型中的分布情况。饼图中的红色部分代表MSI-H/dMMR的比例,可见其在子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等消化道和妇科肿瘤中更为普遍
二、为何免疫疗法对它“情有独钟”?
MSI-H/dMMR肿瘤的“DNA校对失灵”特性,虽然是其致癌的根源,但也恰恰成为了它最大的“阿喀琉斯之踵”。
由于修复功能缺陷,这些肿瘤细胞内会累积成千上万个基因突变,其肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)远高于普通肿瘤。大量的突变,特别是移码突变,会产生许多正常细胞所没有的异常蛋白质,即“新抗原”。这些新抗原就像是给癌细胞贴上了“异类”的标签,极易被我们体内的免疫细胞(如T细胞)识别和攻击。
然而,狡猾的癌细胞为了生存,会启动“免疫逃逸”机制,通过表达PD-L1等免疫检查点蛋白,向T细胞发送“别攻击我”的错误信号,从而实现伪装。而免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的作用,正是撕掉癌细胞的这层“伪装”,重新激活T细胞,让免疫系统恢复对癌细胞的强大杀伤力。
正因如此,MSI-H/dMMR肿瘤这种“高突变、高免疫原性”的特点,使其成为免疫治疗的理想目标[8-10]。
图2:MSI-H结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌和前列腺癌中最常见的致病突变基因,高突变负荷是这类肿瘤的共同特征
三、治疗的革命:从晚期到早期
ICIs的出现,彻底改变了MSI-H/dMMR肿瘤的治疗格局,为患者带来了前所未有的希望。
晚期治疗:开启“不限癌种”的精准时代
在过去,晚期MSI-H/dMMR肿瘤对传统化疗反应不佳,预后很差。然而,多项临床试验(如KEYNOTE系列研究)证实,ICIs(如帕博利珠单抗、多塔利单抗等)在这些患者中展现出惊人的疗效,客观缓解率高,且反应持久,甚至让部分晚期患者实现了长期生存乃至“临床治愈”[11-17]。
基于此,美国食品药品监督管理局(FDA)在2017年批准了首个“不限癌种”(Histology-Agnostic)的ICIs适应症,即只要肿瘤存在MSI-H/dMMR特征,无论其原发于身体哪个部位,都可以使用。这标志着癌症治疗从“基于器官”向“基于分子标志物”的精准医疗时代迈出了关键一步。
图3:近年来,FDA和EMA陆续批准了多种ICIs用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤,覆盖了一线、二线及后线治疗,惠及结直肠癌、子宫内膜癌等多种癌症患者
早期治疗:迈向“器官保留”的新纪元
更令人振奋的是,ICIs在早期、可切除的MSI-H/dMMR肿瘤治疗中也取得了突破性进展。新辅助免疫治疗(即在手术前使用ICIs)的理念应运而生。
在结肠癌、直肠癌和胃癌等领域,多项研究(如NICHE-2、NEONIPIGA等)显示,术前短程免疫治疗可以达到极高的病理完全缓解率(pCR),意味着手术切除的标本中已找不到任何存活的癌细胞。尤其对于局部晚期直肠癌,新辅助免疫治疗的成功,让“非手术管理”(Non-operative Management)成为可能,患者有望在免于根治性手术及其带来的永久性造口、功能障碍等痛苦的同时,获得治愈。
四、如何检测
鉴于MSI-H/dMMR状态对预后和治疗选择的决定性作用,进行准确检测至关重要。目前,临床上主要有三种方法:
二代测序(NGS):可同时评估MSI状态、MMR相关基因、TMB以及其他基因突变等,提供更全面的信息。 免疫组化(IHC):检测MMR蛋白(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)的表达,操作简便、成本低,是首选的筛查方法。 聚合酶链式反应(PCR):直接检测微卫星位点是否不稳定,灵敏度和特异性高。目前,国际指南已推荐对所有新诊断的结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌患者进行常规MSI/MMR检测。
尽管ICIs取得了巨大成功,但仍有部分患者无效或产生耐药。未来的研究方向包括:寻找更精准的预测生物标志物,以筛选出最能获益的人群;探索ICIs与其他疗法(如靶向药、抗血管生成药)的联合策略,以克服耐药;以及在早期疾病中进一步优化新辅助治疗方案,让更多患者实现器官保留和高质量的长期生存。
从一个基础的生物学发现,到改写多种癌症治疗指南的临床实践,MSI-H/dMMR的故事是精准医学和肿瘤免疫学发展的绝佳缩影[18]。它告诉我们,深入理解癌症的内在机制,终将为我们带来战胜它的强大武器。
参考文献
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[16] J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
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[18] Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jun;22(6):385-407.
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